Vuonna 1620 pyhiinvaeltajat saapuivat Plymouth Rockiin ja asettuivat maalle, jonka Wampanoag-ihmiset valloittivat. Heidän matkansa oli pitkä, ja sopeutuminen uuteen maahan oli erittäin vaikeaa, varsinkin raakan talven aikana. Englanninkielisen Wampanoagin, Squanton avulla pyhiinvaeltajat oppivat istuttamaan maissia, metsästämään ja kalastamaan. Marraskuussa 1621 pyhiinvaeltajat kutsuivat osan Wampanoagista jakamaan juhlaa, joka myöhemmin tunnettaisiin nimellä Ensimmäinen kiitospäivä.
Alun perin kahden aluksen piti purjehtia. Toisella Speedwell-nimisellä aluksella oli kuitenkin merkittävä vuoto, ja pyhiinvaeltajat joutuivat tunkeutumaan moniin muihin matkustajiin Mayfloweriin.
Koska Mayflowerissa oli niin paljon ihmisiä, heillä ei ollut melkein tarpeeksi vettä matkan ajaksi. Monet ihmiset sairastuivat veden ja ravinnon puutteen vuoksi.
Alus kesti monia myrskyjä. Yksi myrskyistä oli niin paha, että se aiheutti yhden pääpalkkien halkeilun.
